近日，合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性(xing)國家科學中心大(da)健康研究院(yuan)在病毒感染與神經(jing)系(xi)統(tong)自(zi)(zi)身(shen)免疫性(xing)疾病領(ling)域(yu)取得(de)重要進展。該(gai)研究通(tong)過(guo)免疫多肽(tai)譜分析和自(zi)(zi)身(shen)反(fan)(fan)應性(xing)CD4+ T細(xi)胞功能鑒定，揭示了愛潑斯(si)坦-巴爾病毒（EBV）感染與人類(lei)白細(xi)胞抗(kang)原HLA-DR15協同作用，通(tong)過(guo)呈遞髓鞘(qiao)自(zi)(zi)身(shen)抗(kang)原多肽(tai)并激活自(zi)(zi)身(shen)反(fan)(fan)應性(xing)CD4+ T細(xi)胞，共(gong)同驅動多發(fa)性(xing)硬化癥(zheng)（MS）發(fa)生(sheng)的新機制。相(xiang)關研究成果以(yi)“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為(wei)題在線發(fa)表在《Cell》雜志。

MS是(shi)(shi)一(yi)種以中(zhong)(zhong)樞神(shen)經系統(tong)慢(man)性(xing)炎癥(zheng)性(xing)脫髓鞘為(wei)特征的(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免疫(yi)病，其(qi)發(fa)病由遺(yi)(yi)傳(chuan)易感性(xing)與(yu)(yu)環境(jing)因素(su)(su)共同介(jie)(jie)導。在(zai)(zai)(zai)環境(jing)因素(su)(su)中(zhong)(zhong)，EBV感染(ran)是(shi)(shi)誘發(fa)MS最(zui)主要(yao)的(de)(de)(de)環境(jing)風(feng)(feng)險(xian)因素(su)(su)，全球超過(guo)(guo)90%的(de)(de)(de)成年人曾(ceng)感染(ran)過(guo)(guo)該病毒，而在(zai)(zai)(zai)MS患者中(zhong)(zhong)該比(bi)例接近100%。EBV感染(ran)后(hou)可(ke)在(zai)(zai)(zai)記憶(yi)B細(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)建立終身(shen)潛(qian)伏，既往研究表明感染(ran)導致B細(xi)胞(bao)(bao)轉錄(lu)譜(pu)的(de)(de)(de)改(gai)變可(ke)能與(yu)(yu)MS的(de)(de)(de)誘發(fa)有關，但是(shi)(shi)其(qi)具體作用機制還不(bu)清楚。在(zai)(zai)(zai)遺(yi)(yi)傳(chuan)因素(su)(su)中(zhong)(zhong)，HLA-DR15單(dan)體型(xing)是(shi)(shi)已知最(zui)強的(de)(de)(de)MS遺(yi)(yi)傳(chuan)風(feng)(feng)險(xian)因子，可(ke)貢(gong)獻高達60%的(de)(de)(de)遺(yi)(yi)傳(chuan)風(feng)(feng)險(xian)。該單(dan)體型(xing)編(bian)碼的(de)(de)(de)兩種MHC II類分子DR2a與(yu)(yu)DR2b，主要(yao)負責向CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)呈遞抗(kang)(kang)原(yuan)多肽，這與(yu)(yu)MS作為(wei)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)介(jie)(jie)導的(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免疫(yi)病本(ben)質相契(qi)合(he)。2020年的(de)(de)(de)該研究團隊(dui)曾(ceng)揭示，EBV抗(kang)(kang)原(yuan)激活的(de)(de)(de)記憶(yi)性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)可(ke)通過(guo)(guo)“分子模擬(ni)”交叉識(shi)別(bie)自(zi)身(shen)抗(kang)(kang)原(yuan)，從而觸(chu)發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一(yi)發(fa)現并不(bu)能解釋EBV感染(ran)導致的(de)(de)(de)記憶(yi)B細(xi)胞(bao)(bao)轉錄(lu)譜(pu)的(de)(de)(de)改(gai)變與(yu)(yu)MS發(fa)生之間的(de)(de)(de)關系。

本研究(jiu)(jiu)發(fa)現，EBV感染不(bu)僅(jin)重(zhong)編程B細(xi)胞，也(ye)改變了(le)HLA-DR15分(fen)子(zi)所(suo)呈(cheng)遞的(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)譜。關鍵(jian)(jian)突破在(zai)于：在(zai)EBV感染的(de)(de)B細(xi)胞中(zhong)(zhong)，研究(jiu)(jiu)者檢測到(dao)重(zhong)要(yao)的(de)(de)MS自身(shen)抗原(yuan)髓鞘堿(jian)性(xing)(xing)蛋白（MBP）來(lai)源(yuan)的(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈(cheng)遞，而(er)在(zai)正常B細(xi)胞中(zhong)(zhong)則未檢出。與此(ci)對應，在(zai)HLA-DR15陽(yang)性(xing)(xing)MS患者的(de)(de)腦(nao)(nao)組織中(zhong)(zhong)，也(ye)發(fa)現了(le)完(wan)全相同的(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)(tai)。功(gong)能實驗表明(ming)，從(cong)HLA-DR15陽(yang)性(xing)(xing)MS患者外周記憶及腦(nao)(nao)脊液來(lai)源(yuan)的(de)(de)CD4+ T細(xi)胞，能對上述MBP多(duo)肽(tai)(tai)產生特異性(xing)(xing)免疫應答(da)。更為(wei)重(zhong)要(yao)的(de)(de)是，利用(yong)這(zhe)(zhe)些多(duo)肽(tai)(tai)擴增(zeng)得到(dao)的(de)(de)CD4+ T細(xi)胞克隆，可(ke)交叉(cha)識別MS腦(nao)(nao)組織中(zhong)(zhong)所(suo)有(you)C端以苯丙氨(an)酸（F90）結(jie)尾(wei)的(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)(tai)。因此(ci)，本研究(jiu)(jiu)揭示了(le)一條新(xin)的(de)(de)MS致病機制(zhi)：EBV感染通(tong)過重(zhong)塑B細(xi)胞的(de)(de)免疫多(duo)肽(tai)(tai)譜，促使(shi)關鍵(jian)(jian)的(de)(de)神經系統自身(shen)抗原(yuan)被(bei)HLA-DR15分(fen)子(zi)呈(cheng)遞，從(cong)而(er)激(ji)活自身(shen)反應性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞。這(zhe)(zhe)一發(fa)現為(wei)環(huan)境因素(su)（EBV感染）與遺傳風險因素(su)（HLA-DR15單體型）如何協(xie)同作用(yong)，共同驅動MS的(de)(de)發(fa)生提(ti)供了(le)新(xin)的(de)(de)機制(zhi)性(xing)(xing)解釋。

合肥(fei)綜(zong)合性(xing)(xing)國家(jia)科學中(zhong)心大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)前(qian)沿交(jiao)叉(cha)科學與生(sheng)物醫學研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)所王(wang)劍教授為本(ben)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)論(lun)文通(tong)訊(xun)作(zuo)者，合肥(fei)綜(zong)合性(xing)(xing)國家(jia)科學中(zhong)心大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)李鳳琦研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)員和張宏霞博士(shi)后參與了本(ben)項研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)。該項目受到合肥(fei)綜(zong)合性(xing)(xing)國家(jia)科學中(zhong)心大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)公共技術平臺的大(da)(da)力支持。（合肥(fei)國家(jia)科學中(zhong)心大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)）